近日，我校生命科學學院劉偉杰/劉聰團隊以我校為第一完成單位在自然指數期刊PNAS上發表題為“Local c-di-GMP signaling, triggered by cross-regulation of cAMP-CRP and c-di-GMP, controls biofilm formation under nutrient limitation”的長篇研究論文，揭示了細菌響應營養信號調控生物被膜的分子機制。我校生命科學學院孫地副教授、南京理工大學劉小波教授和北京理工大學張瑩教授為共同第一作者，我校時蕊、汝昀睿、周徐鴿、陳穎、楊婧等5名研究生以及劉佳文、朱靜榕老師參與本項研究，我校劉聰副教授與劉偉杰教授為通訊作者。
在自然界中，不同環境的營養狀況差異極大，微生物要在營養狀態劇烈波動的環境中生存，必然有一套可以快速響應不同環境營養狀態的分子機制。腸桿菌不僅可以生活在營養豐富的哺乳動物腸道中，也能在營養貧乏的水體環境中生存。海洋細菌既可生活在富營養化的沿海地區，也可生活在寡營養的遠海。因此，快速適應不同營養環境的能力對微生物的生存至關重要。細菌有多種核苷酸類第二信使，是其響應環境信號調節細菌生理過程以適應不斷變化的自然環境的重要分子。第二信使cAMP和c-di-GMP是細菌中的全局調控因子，能夠響應環境信號調控細菌的多種生理活動。然而，關于cAMP與c-di-GMP交叉調控的研究卻極其有限。
生物被膜是微生物粘附于固體表面并分泌大分子胞外基質，將菌體包裹其中而形成的膜狀物，是細菌在自然界中常見的群居生存狀態。細菌形成生物被膜是菌體響應外界逆境的生存策略，直接影響人類生產生活的各個方面，因此細菌形成生物被膜分子機制的研究一直是微生物領域的研究熱點。生物被膜的形成周期包括四個階段：起始吸附，形成微菌落，生物被膜成熟，生物被膜解散。劉偉杰/劉聰團隊前期發表在Nature Communications上的研究發現，cAMP與c-di-GMP通過其受體蛋白CRP與BpfD直接互作交叉調控腐敗希瓦氏菌成熟生物被膜的穩定性 (https://www.nature.com/articles/s41467-022-29240-5)，但這種交叉調控對前期生物被膜形成階段的影響未被揭示，本研究在此基礎上開展了有針對性的延伸工作。
在革蘭氏陰性菌中，無論菌體生長在營養豐富環境中還是營養貧乏環境中，c-di-GMP均是調控浮游生長和生物被膜切換的開關分子。但在不同營養環境中，c-di-GMP對生物被膜的調控作用是否存在差異尚不清楚。本研究發現在營養貧乏環境中，cAMP-CRP和c-di-GMP在轉錄和翻譯后水平交叉調控生物被膜的發展。這個調控模型表明，在不同的營養環境中，細菌生物被膜的形成對胞內總c-di-GMP含量的敏感度不同。在營養豐富環境中，菌體需要合成大量的c-di-GMP分子才能維持高水平的生物被膜，這使得菌體更傾向于利用豐富的營養進行浮游生存。而當外界環境中營養貧乏時，菌體通過cAMP-CRP與c-di-GMP的交叉調控，使菌體在胞內c-di-GMP含量有限的情況下快速形成生物被膜，最終維持生存。
cAMP和c-di-GMP不同營養環境下交叉調控生物被膜形成的模式圖
第二信使cAMP和c-di-GMP在細菌中普遍存在，腐敗希瓦氏菌的cAMP受體蛋白CRP與大腸桿菌和霍亂弧菌的CRP蛋白同源性高達88%。c-di-GMP磷酸二酯酶LrbR含有保守的EAL結構域，c-di-GMP受體蛋白BpfD含有退化的GGDEF和EAL結構域，這兩種結構域在細菌中也普遍存在。這說明本研究揭示的調控模型可能在細菌中普遍存在。更重要的是，不同營養環境中生物被膜的調節模型差異的發現為今后針對性地防控不同營養環境中生物被膜的形成提供理論依據。
該研究獲得國家自然科學基金，江蘇省自然科學基金，國家空間科學與應用基金和徐州市基金等項目的資助。
劉偉杰-劉聰團隊教師合照
劉聰，副教授，碩士研究生導師，主要從事細菌形成生物被膜的分子機制研究。主持國家自然科學面上項目和青年基金各1項，江蘇省自然科學面上項目1項，在Nature Communications、PNAS、Applied and Environmental Microbiology等期刊上發表SCI論文25篇，獲得發明專利授權2項。
劉偉杰，教授，博士生導師，先后入選江蘇省“333工程”中青年學術帶頭人、江蘇省“六大人才高峰”高層次人才、江蘇省“青藍工程”優秀青年骨干教師、徐州市“十大青年科技獎”獲得者。獲得教育部科技進步二等獎和江蘇省高校科技成果三等獎。主持國家空間科學與應用項目、國家自然科學面上項目2項、國家自然科學青年基金1項，省部級項目5項、市級項目4項；以第1或通訊作者在Nature Communications、Nature Chemical Biology、Microbiome和PNAS等雜志上發表SCI論文40余篇；以第一專利人獲得發明專利授權7項。
論文鏈接：https://doi.org/10.1073/pnas.2516964122
（一審：錢進，二審：吳向裕，三審：殷子鈺）